Bagaimana sistem imun membantu melawan barah

Imunoterapi kanser sejauh ini merupakan arah yang paling revolusioner dalam onkologi, yang telah memberikan Hadiah Nobel kepada para penciptanya, dan pesakit dengan usia bertahun-tahun. Alexey Aleksenko, editor saintifik Snob, dan rangkaian klinik Medsi sedang memeriksa masalah ini

8 Februari 2019 11:11

Kanser mempunyai reputasi jahat. Terdapat penyakit di dunia yang lebih membawa maut (walaupun jarang berlaku), tetapi "diagnosis mengerikan" eufemisme telah diperbaiki pada abad kedua puluh tepat untuk penyakit onkologi. Pembentukan gambar seperti itu juga ditunjukkan oleh fakta bahawa bukan sahaja gejala penyakit, tetapi juga kaedah rawatannya sangat menyakitkan..

Seseorang yang mendapati dirinya tidak berdaya dalam situasi kehidupan yang sukar cenderung berpegang pada harapan yang paling singkat. Dari masa ke masa, khabar angin tersebar mengenai penyembuhan yang tidak dapat dijelaskan - bertentangan dengan ramalan doktor, tumor itu hilang hampir secara ajaib. Kes-kes yang jarang berlaku ini seolah-olah mengisyaratkan bahawa seseorang masih belum sepenuhnya terbela daripada penyakit. Dia mempunyai kekuatan yang tidak diketahui dan di luar kawalan perubatan..

Sebenarnya, ternyata begitu. Kekuatan ini sebenarnya tidak dipelajari dengan baik ketika itu, walaupun secara umum diketahui, dan disebut "sistem kekebalan yang diperoleh." Dan ketika abad XXI datang, ke arah inilah kejayaan utama berlaku..

Bagaimana imuniti berfungsi

Pembaca kami tahu semua yang perlu diketahui mengenai sistem ketahanan badan: sekarang ini di sekolah menengah. Pengecualian, mungkin, ialah segmen penduduk yang percaya bahawa imuniti dapat "diaktifkan" dengan bantuan yogurt jenama tertentu. Sebagai sebahagian daripada kompromi antara kepentingan kedua-dua kumpulan ini, kami akan secara ringkas (dan dengan unsur penghinaan kasar yang tidak dapat dielakkan) mengingat bagaimana semuanya berfungsi di sana..

Pemain utama adalah limfosit. Dalam sel darah ini, penyusunan semula gen khas secara rawak berlaku, akibatnya protein imunoglobulin dihasilkan di setiap limfosit, yang mampu mengenali beberapa coretan spesifik pada molekul protein lain. Apabila coretan seperti itu - misalnya, sebagai sebahagian daripada sampul virus berbahaya - muncul dalam pandangan limfosit, ia menerima isyarat untuk membiak, menghasilkan banyak keturunan yang bersedia menyerang protein ini.

Masalahnya adalah bahawa tubuh manusia itu sendiri adalah kumpulan puluhan ribu protein. Sekiranya anda membebaskan limfosit, mereka akan membunuh inang sendiri dalam beberapa jam dengan menyerang proteinnya. Dalam kes ini, mekanisme disediakan untuk membezakan protein yang diserang dari sekutu mereka sendiri. Tahap akhir serangan limfosit mematuhi prinsip "semua atau tidak": sistem kekebalan tubuh, memutuskan sama ada proteinnya sendiri atau orang lain, sama ada melancarkan semua kekuatannya ke dalam pertempuran, atau menaikkan bendera putih.

Titik keseimbangan ini dikendalikan oleh mekanisme peraturan khas. Sekiranya anda memecahkannya sedikit ke satu arah, tubuh akan mula menyerang sel-selnya sendiri: ini disebut "penyakit autoimun." Pergeseran ke arah lain - dan tubuh tidak berdaya melawan serangan asing.

Tumor ganas adalah salah satu pencerobohan yang paling berbahaya. Tetapi masalahnya adalah bahawa tumor terdiri dari sel-sel tubuh sendiri, dan tidak ada protein lain di dalamnya, kecuali yang dikodekan dalam genomnya sendiri. Evolusi sistem kekebalan tubuh telah menyesuaikannya untuk membunuh sel-sel malignan. Namun, mekanisme kawalan yang ketat menariknya sepanjang masa: “Perhatikan dengan teliti! Ini protein anda sendiri! Adakah anda sangat membencinya? "

Walaupun begitu, sistem kekebalan tubuh dapat dibantu dengan mendorongnya ke arah pilihan yang betul, sedikit menyesuaikan mekanisme kawalan ke arah toleransi yang sedikit, sedikit lebih banyak xenophobia. Idea ini adalah asas kaedah imunoterapi barah, yang mula berkembang pada awal abad ini..

Rehat Nobel

Walaupun terdapat masalah luar biasa bagi masalah barah bagi umat manusia dan berbilion-bilion yang dibelanjakan untuk masalah ini, tidak banyak Hadiah Nobel yang diberikan untuk kemenangan dalam perjuangan ini. Tidak termasuk yang menandakan penemuan mengenai jenis kanker yang virus, hanya ada tiga. Dua daripadanya dianugerahkan dalam dekad terakhir, dan kedua-duanya untuk pilihan yang berbeza untuk imunoterapi.

Pada tahun 2011, diputuskan untuk memberikan hadiah kepada Ralph Steinman, yang mengembangkan salah satu kaedah imunoterapi yang paling kompleks dan mahal - vaksin dendritik. Dengan kehendak takdir, terapi inilah yang memperpanjang umurnya sendiri selama beberapa tahun, yang hampir tidak cukup untuk dicalonkan untuk anugerah tersebut (walaupun diberikan dua hari setelah kematiannya).

Dan hadiah Nobel untuk imunoterapi yang seterusnya dan (setakat ini) diberikan tahun ini. Itu diterima oleh James Allison dan Tasuku Honjo, yang bekerja pada tahun 1990-an dengan komponen mereka sendiri dari sistem "balancing" tindak balas imun..

Tasuku Honjo menjadi terkenal kerana kajiannya mengenai protein PD-1. Singkatan PD adalah jahat dan bermaksud Programmed Death. Dengan senario yang baik, ini bukan kematian pesakit, tetapi sebaliknya, kesejahteraannya. Pada akhir tahun 1990-an, Honjo dan rakan-rakannya di University of Tokyo menghasilkan sebilangan tikus yang kekurangan protein PD-1. Tikus-tikus ini agak tidak senang: mereka sangat menderita dari banyak gangguan autoimun. Oleh itu, orang Jepun menyedari, protein mereka entah bagaimana mengambil bahagian dalam sistem kawalan imun - ia menghalang tindak balas imun dalam keadaan ketika hanya merosakkan segalanya.

Pada mulanya, PD-1 tampaknya menjadi kunci penyakit autoimun, tetapi ternyata menjadi sebahagian dari teka-teki lain. Protein ini melakukan ini: ia memberi isyarat kepada limfosit bahawa antibodi yang dihasilkannya tidak diperlukan oleh siapa pun, kerana mereka diarahkan ke sel-sel tubuh sendiri. Oleh itu, limfosit seperti itu harus segera melakukan seppuku, yang dilakukannya dengan patuh.

Sel-sel barah tahu bagaimana kelihatan seperti mereka sendiri: mereka menunjukkan isyarat protein pada membran mereka yang mendorong protein PD-1 menganggap mereka sebagai kawan. Tetapi jika protein ini dapat disekat, usaha mereka akan sia-sia: T-limfosit akan menemui mereka dan membunuhnya..

Fokus ini adalah asas dari seluruh kelas imunoterapi - "perencat pusat pemeriksaan", yang mulai berkembang pada tahun 2000-an dan secara semula jadi membawa Honjo ke Hadiah Nobel. Ubat ini adalah antibodi terhadap protein PD-1. Mereka menjumpainya dan menghalangnya, tidak membenarkan isyarat pembunuhannya dihantar. Akibatnya, keseimbangan imuniti yang halus antara "semua atau tidak ada" beralih ke "semua": limfosit mula menyedari sel barah dan membunuhnya.

Salah satu ubat pertama yang berjaya berdasarkan prinsip ini adalah pembrolizumab (nama komersial "keyruda"). Akhir -ab dalam kumpulan ubat ini mengisyaratkan antibodi: semua ubat tersebut adalah antibodi yang menyekat satu atau satu lagi komponen "penghambatan" imuniti.

Tidak seperti imunoterapi yang paling kompleks dan tersendiri, perencat pusat pemeriksaan mudah pada pandangan pertama: ubat ini hanyalah ubat yang dihasilkan secara komersial dan diberikan kepada pesakit dalam bentuk penitis. Dan pada dasarnya mereka menggunakan "kemandirian" tubuh, yang telah lama dikaitkan dengan harapan paling liar untuk mengalahkan barah.

Sampai ke titik

Ahli Onkologi Evgeny Vitalievich Ledin, Ph.D., ketua Pusat Kemoterapi di Hospital Klinik MEDSI di Botkinsky Proezd, mula bekerja dengan perencat pusat pemeriksaan, iaitu pembrolizumab, bahkan pada tahap ujian klinikal ubat tersebut. Kami berpaling kepadanya untuk memberi komen agar dia dapat memperbaiki kesilapan kami dan membetulkannya (hanya, tolong, jangan terlalu banyak!).

Ɔ. Beritahu saya, hasil imunoterapi serupa dengan "keajaiban" yang diharapkan oleh pesakit kanser dari perubatan?

Saya tidak dapat mengklasifikasikan imunoterapi sebagai keajaiban: ia tidak lebih daripada langkah lain. Ini adalah munculnya peluang tambahan yang tidak ada kaitan dengan keajaiban, hanya salah satu pilihan yang menempati tempat yang ditentukan secara ketat dalam sistem umum rawatan barah.

Ɔ. Secara umum, terdapat penyembuhan ajaib ketika, bertentangan dengan ramalan, tumor tiba-tiba mula hilang dengan sendirinya.?

Semasa menjalani latihan, saya telah melihat beberapa ribu pesakit onkologi, tetapi saya tidak pernah melihat "penyembuhan ajaib" seperti itu, walaupun saya mendengar dari rakan sekerja bahawa ini berlaku. Selalunya, beberapa ciri biologi tumor diambil untuk keajaiban: ia berkembang dengan perlahan, dan seseorang hidup untuk waktu yang lama, tetapi ini bukan penyembuhan ajaib.

Ɔ. Bagaimana terapi berfungsi dalam praktik? Adakah terdapat kesan sampingan??

Prosedur itu sendiri hanya menetes selama setengah jam dan umumnya boleh diterima. Pesakit boleh berada di hospital selama 24 jam. Mengenai kesan sampingan, ubat apa pun ada. Dalam latihan saya, saya melihat kesan sampingan ketika mengambil analgin sehingga lebih teruk daripada imunoterapi. Tetapi imunoterapi juga baik kerana kesan sampingan di dalamnya pada dasarnya terbahagi kepada hitam dan putih: sama ada semuanya baik atau buruk. Dalam kemoterapi, terdapat banyak nada kelabu menengah: seseorang kehilangan sepenuhnya kemampuannya untuk berfungsi, dan kebanyakan pesakit berada dalam keadaan rata-rata. Dalam imunoterapi, sebilangan besar pesakit tidak merasakan rawatan sama sekali. Dan bagi mereka yang tidak bertoleransi dengan terapi, ahli onkologi telah belajar untuk mengesan kesan sampingan ini dan menghentikannya tepat pada waktunya. Secara amnya, imunoterapi jauh lebih selesa daripada jenis terapi antikanker yang lain.

Ɔ. Sejauh mana terapi checkpoint dengan "pil barah" yang diimpikan pada abad ke-20??

Sebenarnya, ada beberapa titik perubahan dalam onkologi, ketika nampak kunci itu dijumpai dan sekarang barah akan mulai surut. Pada tahun 1980-an, beberapa ahli onkologi mengatakan bahawa tidak lama lagi pakar bedah hanya perlu mengambil biopsi - kemoterapi akan melakukan yang lain. Tetapi anda lihat: 40 tahun telah berlalu sejak itu, dan pakar bedah tidak ditinggalkan tanpa kerja. Lima belas tahun yang lalu, majalah People menyebut Tarceva, ubat terapi yang disasarkan, "pil kanser". Tetapi ternyata hanya berkesan pada lingkaran pesakit yang sempit..

Perkara yang sama berlaku dengan imunoterapi: terdapat subtipe tumor di mana mekanisme pelarian dari tindak balas imun ini berfungsi, dan terdapat perencat pusat pemeriksaan yang berkesan. Ini berlaku lebih kerap dengan melanoma atau, misalnya, dengan barah buah pinggang. Terhadap latar belakang pencapaian lain, ini kelihatan luar biasa: orang yang biasa mati dalam 6-8 bulan sekarang mulai hidup lama: seperempat pesakit bertahan dalam tonggak lima tahun, yang dalam onkologi disamakan dengan penawar. Tetapi ini bukan keajaiban: hanya suku ini yang mempunyai kunci yang sesuai dengan mekanisme yang mendasari penyakit mereka..

Tetapi, tentu saja, penemuan seperti itu memberi harapan baru kepada pesakit dan motivasi baru bagi ahli onkologi. Semasa saya mula bekerja, onkologi berbeza. Sekiranya kita membandingkan keadaan sekarang dan 20 tahun yang lalu, sekarang pesakit berada dalam kedudukan yang jauh lebih menguntungkan. Sebilangan besar peluang baru.
Ɔ.

Para saintis menjelaskan bagaimana sel-sel kanser menghindari tindak balas imun setelah terdedah kepada radiasi

Kombinasi emrikasan inhibitor caspase dan antibodi terhadap protein kematian sel yang diprogramkan dapat menjadi alat yang efektif untuk meningkatkan keberkesanan terapi radiasi.

Sel-sel tumor dapat menghindari serangan dari sistem kekebalan tubuh setelah penyinaran, menggunakan jalur isyarat yang sama dengan sel-sel mati menghindari memicu tindak balas imun. Artikel mengenai ini diterbitkan dalam Nature Immunology.

Terapi radiasi adalah inti dari kebanyakan protokol rawatan untuk pelbagai jenis barah. Radiasi tenaga tinggi membunuh sel-sel tumor, dari mana inti DNAnya dilepaskan: ini, seterusnya, menjadi pencetus tindak balas imun yang ditengahi oleh interferon. Walaupun sel barah yang bermutasi membentuk sebahagian besar tumor, mereka sendiri mengeluarkan sedikit interferon. Ini menyebabkan para saintis percaya bahawa ada mekanisme tertentu yang memungkinkan tumor menghindari tindak balas imun..

Penyelidik di Texas Northwestern Medical Center cuba mengenal pasti mekanisme ini. Mereka menguji 42 ubat yang diluluskan oleh FDA yang menyekat pelbagai laluan isyarat dalam kultur sel barah kolon tikus. Para saintis cuba mencari di antara ubat-ubatan tersebut yang boleh mendorong sel untuk mensintesis sejumlah besar interferon..

Ubat ini ternyata emrikasan, dikembangkan untuk rawatan kegagalan hati kronik. Dengan mekanisme tindakannya, emrikasan adalah penghambat caspases - enzim yang berperanan penting dalam proses kematian sel yang diprogramkan dan pada masa yang sama menekan tindak balas sistem imun terhadap sel yang mati.

Struktur molekul emrikasan / © Selleck

Eksperimen selanjutnya menunjukkan bahawa satu enzim dari keluarga ini, caspase 9, berfungsi sebagai bahan utama dalam menekan sintesis interferon. Manipulasi genetik yang bertujuan mematikan gen CASP9 yang mengekod caspase ini menyebabkan fakta bahawa selepas pendedahan radiasi, sintesis interferon oleh sel-sel tumor meningkat ribuan kali ganda berbanding dengan sel jenis liar (dengan gen CASP9 yang berfungsi).

Ketika para penyelidik memindahkan sel barah ke tikus dengan gen CASP9 yang cacat, tumor mereka hampir sepenuhnya merosot selepas sesi radiasi. Eksperimen tambahan menunjukkan bahawa populasi tertentu sel imun yang disebut CD8 + T limfosit terlibat dalam penghapusan sel tumor. Mereka direkrut untuk melawan sel barah melalui interferon.

Namun, persoalan bagaimana mekanisme pertahanan sel-sel barah tetap terbuka. Faktanya adalah bahawa DNA nuklear dilepaskan setelah kematian sel: oleh itu, ada pencetus molekul tertentu yang merangsang pengaktifan caspases ketika sel belum mati. Pencetus ini ternyata DNA mitokondria, yang disekresikan ke dalam sitoplasma sel sebelum nuklear. Apabila penulis kajian membuang semua DNA mitokondria dari sel tumor, ini menyebabkan kekurangan sintesis interferon sebagai tindak balas terhadap radiasi.

Walaupun menyekat gen sintesis caspase kelihatan seperti cara yang menjanjikan untuk melawan barah, kaedah ini mempunyai kelemahan yang ketara. Dengan kehilangan sintesis caspase 9, sel-sel tumor mengembangkan kaedah baru untuk melepaskan tindak balas imun - melalui protein kematian sel sel yang diprogramkan (L) 1.

Para saintis telah mengetahui bagaimana sel barah menipu sistem imun

MOSCOW, 16 Februari - RIA Novosti. Ahli biologi telah mendapati bahawa beberapa sel barah dapat "memikat" kekebalan di sisi mereka kerana fakta bahawa mereka menyamar sebagai penyembuh luka, menurut sebuah artikel yang diterbitkan dalam jurnal Molecular Cell.

"Kami tahu bahawa sel barah dapat memanfaatkan reaksi ini, tetapi kami tidak tahu bagaimana mereka membuat badan percaya bahawa ada luka penyembuhan di tempat mereka. Kami sangat gembira kerana kami dapat memahami bahawa beberapa jenis barah menggunakan protein TRAIL untuk tujuan ini. Ini menunjukkan bahawa menonaktifkan tindak balas ini akan menjadikan sel-sel barah dapat dilihat kembali ke sistem kekebalan tubuh, dan menjadikannya melawan barah daripada mempertahankannya, "kata Seamus Martin dari Trinity College Dublin, Ireland..

Para saintis hari ini percaya bahawa sistem kekebalan tubuh biasanya berfungsi dengan baik untuk menahan tumor primer, yang sel-selnya selalu ada di dalamnya. Apabila sel memperoleh keupayaan untuk bergerak secara bebas, metastasis timbul, yang mana sistem kekebalan tubuh, untuk beberapa sebab, tidak melihat dan tidak berusaha menekan sel barah. Menurut statistik terkini dari perkhidmatan perubatan AS, kira-kira 90% kematian akibat barah berlaku pada metastasis..

Martin dan rakan-rakannya menemui satu kemungkinan penjelasan mengapa sel-sel imun mula mengabaikan kanser dengan mengkaji bagaimana sel-sel kanser bertindak balas terhadap salah satu isyarat molekul yang mencetuskan apoptosis di dalamnya - program pemusnahan diri sel. Beberapa sel imun mampu "menghidupkan" apoptosis pada sel lain dengan sengaja, yang mereka disyaki menjadi tumor barah. Untuk melakukan ini, mereka mematuhi sel "mencurigakan", mengkaji permukaannya dan mengeluarkan protein "pembunuh" khas, termasuk apoptosis, setelah pengesahan sifat barunya.

Hari ini, para saintis secara aktif mencari kaedah yang membolehkan pelancaran program ini secara paksa di sel-sel barah, yang akan membantu "membersihkan" tumor dengan bersih tanpa menggunakan kemoterapi atau radioterapi..

Mengeksperimen dengan salah satu rantai protein yang disebut TRAIL, Martin dan rakan-rakannya menemui sebaliknya - ternyata sel barah dapat menggunakan protein ini untuk "menipu" sistem imun, meyakinkannya bahawa ia tidak berhadapan dengan barah tumor, tetapi dengan sel yang tumbuh di luka penyembuhan.

Setelah mendapat isyarat seperti itu, sel-sel imun membina "sanitasi kordon" di sekitar tumor, mencegah sel-sel lain masuk ke sana dan membuang sebilangan besar molekul isyarat lain yang menyumbang kepada perkembangan keradangan, peningkatan suhu dalam tumor dan ketepuannya dengan nutrien. Semua ini tidak membunuh, tetapi hanya membantu sel barah tumbuh. Lebih-lebih lagi, sel imun akan memerangkap dan memusnahkan molekul ubat yang cuba masuk ke dalam tumor, melindunginya dari kematian..

Seperti yang ditunjukkan oleh eksperimen lebih lanjut, kaedah ini untuk melindungi barah mempunyai titik lemahnya - versi mutan dari gen CASP8, yang bertanggung jawab untuk pengembangan tindak balas keradangan dan perlindungan sel dari apoptosis. Penyingkiran, penyumbatan atau kerosakannya menjadikan sel-sel kanser "terlihat" oleh sistem kekebalan tubuh, yang dapat digunakan untuk melawan tumor, para saintis menyimpulkan..

Kekebalan Tanpa Inhibisi: Hadiah Nobel untuk Antibodi Terhadap Kanser (2018)

01 oktober 2018

Kekebalan Tanpa Inhibisi: Hadiah Nobel untuk Antibodi Terhadap Kanser (2018)

5545
4.6
0
lima

Pemenang Nobel 2018 James Ellison dan Tasuku Honjo

Pengarang

Maxim Kazarnovsky

Penyunting

Apollinaria Bogolyubova
Andrey Panov

Biologi
Biomolekul
Bioteknologi
Imunologi
Keputusan tahun ini
Ubat
Pemenang Nobel
Onkologi

Hadiah Nobel 2018 dianugerahkan untuk penemuan yang membawa kepada pengembangan pendekatan baru yang asas dalam imunoterapi barah, yang membuat kejayaan dalam rawatan beberapa tumor yang sebelumnya membawa maut. Hari ini "Biomolecule" akan membincangkan semula mengenai antibodi-penghambat pusat pemeriksaan imunologi dan karya pemenang tahun ini - James P. Ellison dan Tasuku Honjo.

Pemberontak di dalam badan

Kanser adalah sekumpulan besar penyakit dengan ciri umum: semuanya bermula dengan satu sel, mutasi di mana ia memungkinkan untuk membahagi tanpa batas dan membentuk sekumpulan sel - tumor yang besar dan kompleks. Kanser membunuh berjuta-juta orang setiap tahun, peringkat sebagai penyebab kematian kedua utama, sejurus selepas penyakit kardiovaskular..

Dari sudut perubatan, tumor barah adalah parasit yang sama dengan bakteria atau cacing penyebab penyakit. Satu-satunya perbezaan ialah sel-sel barah lebih serupa dengan sel-sel yang sihat daripada bakteria atau virus, dan sel-sel tersebut boleh berada di mana-mana bahagian badan. Tetapi tugasnya ada dan ada yang sama - untuk menyingkirkan tubuh sepenuhnya dari penyebab penyakit, memusnahkannya. Sehingga baru-baru ini, doktor hanya mempunyai tiga alat untuk melawan barah - pembedahan, pendedahan kepada radiasi pengion, dan kemoterapi (racun khas yang menyerang sel yang membahagi dengan cepat). Hadiah Nobel tahun ini diberikan untuk langkah terpenting dalam pengembangan kaedah perjuangan keempat - pemusnahan tumor menggunakan sel imun pesakit sendiri.

Pengawasan imun

Idea bahawa kekebalan dan barah dapat dikaitkan dinyatakan oleh bapa pengasas imunologi dan pemenang Nobel 1908, Paul Ehrlich. Penyelidik ini mencadangkan bahawa sel-sel tumor dapat muncul di dalam badan secara berterusan, tetapi sistem kekebalan tubuh menyekat perkembangannya [1], [2]. Ideanya disahkan sebagian pada tahun 1950-an, ketika ternyata bahawa perjalanan darah dari pesakit yang melanoma (barah kulit) sebelumnya hilang secara spontan dapat memicu regresi yang sama pada pasien yang menerima darah. Para penyelidik melangkah lebih jauh dan cuba memindahkan melanoma antara dua pesakit, yang mencapai regresi tumor pada kedua-duanya. Lama kelamaan, idea Ehrlich menjadi asas bagi keseluruhan teori pengawasan imun terhadap tumor..

Penemuan ini memungkinkan perkembangan imunoterapi kanser pertama. Pentadbiran subkutan bacillus Calmette-Guerin, imunostimulan bukan spesifik yang kuat, menyebabkan regresi tumor [3]. "Bapa imunoterapi barah" William Coley bertugas memberi vaksin streptokokus kepada pesakit. Hasilnya mengesahkan anggapan Ehrlich mengenai peranan penting imuniti dalam menekan perkembangan tumor. Walau bagaimanapun, buat masa ini, ini tidak menghasilkan kejayaan perubatan yang serius..

Untuk membuat lompatan kuantum dalam rawatan barah, para penyelidik harus menghabiskan beberapa dekad lagi untuk mengetahui sifat pertahanan imun terhadap tumor. Pada masa ini topik ini telah dipelajari dengan sangat baik. Interaksi antara tumor dan sistem imun sangat kompleks. Semua sel di dalam badan kita menjalani pengawasan imun yang berterusan. Pengawasan ini memungkinkan pengenalpastian awal tumor barah dan mati lemas pada embrio.

Untuk menjadi barah, sel perlu mengumpulkan sejumlah mutasi pada gennya. Sebilangan gen harus diaktifkan dan mula merangsang pembelahan (mereka juga disebut onkogen), yang lain yang menekan pembelahan sel (gen penekan) harus dimatikan. Pada masa yang sama, protein - neoantigen, yang berubah oleh mutasi ini dan seterusnya, muncul di dalam sel. Istilah ini berasal dari imunologi, di mana antigen disebut sebagai sasaran sel imun.

Faktanya adalah bahawa hampir semua sel tubuh kita semestinya memberitahu sistem kekebalan tubuh mengenai semua protein yang dikandungnya. "Pasport imunologi" ini terletak di permukaan sel dan terdiri daripada protein kompleks histokompatibiliti utama (MHC), di mana rantai asid amino kecil - peptida - dijepit dalam maksiat. Fragmen ini dikeluarkan dari semua protein yang terdapat di dalam sel tertentu. Sel khas - Pembunuh T, sentiasa "merasakan" kompleks protein ini dan apabila sel mula menghasilkan sesuatu yang aneh, mereka membunuhnya. Oleh itu, hampir semua tumor dalam satu cara atau yang lain dapat mengawal tindak balas imun dan menghindarinya (Gamb. 1).

Rajah 1. Perwakilan skematik interaksi sel tumor dan imuniti. "Pasport imunologi" yang terdistorsi yang terdiri daripada kompleks MHC dan peptida menarik sel T pembunuh, dan ketiadaannya menarik sel NK.

Brek imunologi

Dengan perlindungan menyeluruh yang diberikan oleh imuniti kepada kita, nampaknya luar biasa bahawa beberapa jenis tumor masih dapat berkembang di dalam badan. Terutama serupa dengan melanoma (Gamb. 2), yang menonjol di antara tumor dengan distorsi kuat dari "pasport imunologi". Banyak tumor hanya "disumbat" dengan sel-sel imun (Gamb. 3), yang kerana sebab tertentu tidak menyerang mereka. Mekanisme mesti ada untuk membolehkan neoplasma semacam itu melarikan diri dari pengawasan imun.

Rajah 2. Bilangan mutasi dalam pelbagai jenis tumor setiap juta pangkalan DNA. Secara tidak langsung dapat menunjukkan kekebalan tumor.

Gambar 3. Limfosit (ungu gelap) yang mengelilingi tumor (tengah). Bahagian histologi tumor payudara.

Merekalah yang dipelajari oleh pemenang Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan 2018 (Gbr. 4) [4]. Pada tahun 1990-an, yang pertama dari dua pemenang, James Ellison, mempelajari protein CTLA-4, yang berada di permukaan pelbagai kumpulan limfosit T. Dia dan rakannya menyedari bahawa protein ini mampu menekan tindak balas imun [5]. Pembawa utama protein ini dalam badan adalah sel-sel pengawalseliaan, yang, dengan pertolongannya, mencegah pengaktifan limfosit lain, menyekat kerja sel-sel pembentang antigen di kelenjar getah bening dan tisu [6]. Penyumbatan ini bertindak sebagai pengawal tindak balas imun dan merupakan pertahanan penting terhadap penyakit autoimun. Sekiranya CTLA-4 disekat, T-limfosit mula berfungsi dengan lebih aktif.

Gambar 4. Perwakilan skematik mekanisme kerja ubat yang dikembangkan berdasarkan penemuan Ellison (kiri) dan Honjo (kanan). Menyekat antibodi yang "melepaskan brek" pada imuniti anti-kanser ditunjukkan dalam warna hijau.

Walaupun rakan sekerja Ellison sedang mencari potensi untuk menerapkan pengetahuan CTLA-4 untuk terapi alergi, terpikir olehnya bahawa hiperaktivasi protein ini dapat menjadi bagian dari pertahanan imun tumor. Kumpulannya cuba memberikan antibodi penyekat CTLA-4 pada tikus dengan barah yang maju dan menyaksikan penurunan aktiviti sel tumor yang teruk dan penurunan jumlah tisu tumor [7]. Pada mulanya, syarikat farmaseutikal tidak berminat dengan penemuan ini, tetapi kemudian kegigihan Ellison, kajian berterusan terhadap manusia, menghasilkan buah. Pada masa ini, terapi dengan antibodi terhadap CTLA-4 [8] menggunakan mekanisme yang ditemui oleh Ellison didaftarkan di seluruh dunia, termasuk di Rusia. Nama ubat bukan milik antarabangsa adalah ipilimumab [9]. Ia kini digunakan untuk merawat melanoma peringkat akhir, yang sebelumnya merupakan hukuman mati. Ubat ini juga sedang diuji terhadap bentuk barah yang lain..

Semasa kumpulan Ellison mengusahakan CTLA-4 di Amerika Syarikat, di Kyoto, penyelidik yang diketuai oleh Profesor Tasuku Honjo mengkaji mekanisme lain untuk menekan tindak balas imun [10]. Mereka menemui protein yang disebut PD-1 yang muncul pada sel T pembunuh yang diaktifkan [11]. Biasanya, protein ini membolehkan sel T pengatur untuk menekan sel T pembunuh yang diaktifkan ke antigen "salah". Faktanya adalah bahawa pengaktifan protein ini pada limfosit (dengan bantuan ligan PD-1 - PD-L1) menghantarnya ke dalam apoptosis. Berkat ini, ia mendapat namanya: PD bermaksud kematian terprogram, "kematian terprogram".

Dalam kajian pada tikus, kumpulan Honjo telah menunjukkan keberkesanan menyekat protein baru dalam memerangi pelbagai tumor [12]. Data ini digunakan untuk mengembangkan ubat baru yang disebut nivolumab, yang juga didaftarkan di seluruh dunia dan digunakan untuk merawat banyak tumor, termasuk melanoma [13].

Jadi, lebih dari 100 tahun setelah pernyataan kenabian Paul Ehrlich yang pertama, kekebalan akhirnya menjadi sekutu manusia yang dapat dipercayai dalam memerangi barah.

Hadiah Nobel dalam Perubatan 2018: Terapi imun barah atau bagaimana membuat sistem imun mengatasi tumor itu sendiri

Bagaimana imuniti berfungsi. T-limfosit: sel pembantu, sel pembunuh, penekan
Bagaimana tumor cuba menipu sistem imun
Hadiah Nobel dalam Perubatan 2018: apakah intipati penemuan itu
- Penemuan Dr. James Ellison
- Penemuan Dr. Tasuku Honjo
Apa ubat yang digunakan untuk imunoterapi kanser: nama, kos

Hadiah Nobel pertama dalam Perubatan 2018 tahun ini diumumkan oleh Jawatankuasa Nobel pada 1 Oktober 2018 di laman web rasminya, di mana siaran pers acara tersebut diberikan. Penghargaan diberikan kepada dua saintis untuk penyelidikan di bidang barah: mereka menemukan cara untuk mendapatkan sistem kekebalan tubuh pesakit untuk mengatasi sel barah dengan sendirinya. Profesor berusia 70 tahun di University of Texas di Austin (Amerika Syarikat) James Ellison dan rakannya Tasuku Honjo yang berusia 76 tahun dari Universiti Kyoto (Jepun).

Mereka menemui dua mekanisme yang berbeza di mana tubuh menekan aktiviti limfosit T (sel pembunuh imun).

Sekiranya mekanisme ini disekat, maka T-limfosit "bebas" dan bertempur dengan sel barah. Ini dipanggil imunoterapi barah dan telah digunakan di klinik selama beberapa tahun..

Saya tertanya-tanya bagaimana reaksi kartel farmasi terhadap penemuan tersebut? Lagipun, mereka sentiasa berjaga-jaga dengan pendapatan luar biasa mereka.... Setelah saya mengetahui kos satu botol antibodi - persoalannya hilang dengan sendirinya - harganya hebat (lihat bahagian akhir artikel), industri farmaseutikal hanya akan mendapat faedah daripada penemuan ini.

Mengapa saya menulis artikel ini? Saya ingin menerangkan mekanisme bagaimana anda dapat memaksa sistem imun untuk memusnahkan tumor berbahaya dengan sendirinya..

Kekebalan terdiri daripada sel yang berbeza. Untuk menjadikannya lebih mudah untuk memahami maklumat tersebut, saya akan berusaha menggunakan minimum istilah perubatan khusus. Secara amnya, sistem imun adalah pengaktifnya (perangsang) dan brek (perencat). Keseimbangan antara mereka yang memberi kesaksian akan kekebalan yang kuat yang akan mengatasi sebarang penyakit..

Bagaimana imuniti berfungsi. T-limfosit: sel pembantu, sel pembunuh, penekan

Sel-sel ini (pembantu, pembunuh dan penekan) adalah T-limfosit - sejenis sel darah putih, yang masing-masing mempunyai fungsi tertentu. Tugas utama imuniti adalah untuk dapat mengenali sel-sel seseorang dan orang lain. T-helpers melakukan pekerjaan yang sangat baik dengan ini - mereka mengenal pasti orang asing atau selnya yang rosak dan merangsang tindak balas imun, menyebabkan sel T pembunuh, sel fagositik dan peningkatan sintesis antibodi berfungsi.

Sel T pembunuh - limfosit T jenis ini adalah pemain utama dalam pertahanan badan. Mereka juga disebut sel pembunuh, limfosit sitoksik ("sitto" bermaksud "sel", "toksik" bermaksud beracun). Mereka bertindak balas secara agresif terhadap kehadiran sel-sel yang cacat (termasuk sel-sel barah) dan protein asing di dalam badan. Mari bercakap lebih banyak mengenai mereka.

Mereka menyentuh objek dengan hasilnya, dan kemudian memutuskan hubungan dan pergi. Sel "cacat" seseorang atau sel orang lain, yang disentuh oleh limfosit, mati selepas beberapa ketika.

Penyebab kematian adalah kepingan membran yang ditinggalkan di permukaannya oleh T-killer. Potongan membran menyebabkan lubang melalui sel yang disentuhnya, persekitaran dalamannya mula berkomunikasi secara langsung dengan yang luaran - penghalang sel dilanggar. Sel yang ditakdirkan membengkak dengan air, protein sitoplasma keluar daripadanya, organel dihancurkan... Ia mati, dan kemudian fagosit menghampirinya dan memakan sisa-sisanya.

Seperti yang anda lihat, mayat T-killers mempunyai reseptor yang mengikat pada "alien", menandakannya dan memaksa badan untuk bertindak balas terhadap cabaran ini - untuk membina perlindungan atau membunuh penceroboh. Tetapi protein tambahan yang bertindak sebagai penambah limfosit T juga diperlukan untuk mencetuskan tindak balas imun sepenuhnya..

Ia adalah sel T pembunuh yang melakukan tindak balas imun yang agresif menggunakan penguat - pembantu T.

Kumpulan sel yang seterusnya adalah penekan T ("penekanan" bermaksud "penekanan"). Sekiranya T-pembantu meningkatkan tindak balas imun, maka penekan, sebaliknya, menekan, mengatur kekuatan tindak balas imun. Ini membolehkan sistem imun bertindak balas secara sederhana terhadap rangsangan tanpa menyebabkan penyakit autoimun..

Mengapa sel T bertindak balas terhadap sel barah sendiri seolah-olah mereka tidak dikenali? Prinsip umum interaksi sistem imun dengan tumor adalah seperti berikut. Sebagai hasil mutasi pada sel tumor, protein terbentuk yang berbeza dari yang "normal" yang biasa dibentuk oleh tubuh. Oleh itu, sel T bertindak balas terhadapnya seperti benda asing..

Ini adalah gambarajah yang sangat mudah yang dapat difahami oleh orang yang tidak mempunyai pendidikan perubatan. Terdapat sebilangan sel lain, tetapi sel yang disenaraikan akan cukup untuk memahami tugas imuniti ketika mengesan "asing".

MEDICINETEASER Pengiklanan

Bagaimana tumor cuba menipu sistem imun

Tumor adalah sistem sel yang menggunakan pelbagai cara untuk melepaskan diri dari sistem imun. Mereka belajar untuk "berpura-pura" dan "menyamar". Beberapa sel tumor menyembunyikan protein yang diubah dari permukaannya, yang lain memusnahkan protein yang rosak, dan yang lain mengeluarkan bahan yang menekan sistem imun. Dan "semakin marah" tumor, semakin kecil kemungkinan sistem imun menanganinya.

Sel-sel tumor telah belajar menggunakan molekul protein CTLA4 untuk mengelakkan serangan oleh sistem imun. Sel barah mula menghasilkan sejumlah besar pengaktifkan CTLA4. Pengaktif mengenali "pusat pemeriksaan" dan dengan itu menekan sistem imun. Pengaktifan "pusat pemeriksaan imun" menekan perkembangan tindak balas imun. "Titik pemeriksaan" ini merangkumi protein CTLA4, yang dipelajari oleh Allison sejak sekian lama..

Inhibitor yang dicadangkan oleh saintis untuk menyekat pengaktifan ini dan mencegah sel-sel tumor melarikan diri dari tindak balas imun. Hasil penyelidikan saintis itu ialah pengembangan antibodi yang menghalang "pusat pemeriksaan" - ini adalah penemuan utamanya.

Hadiah Nobel dalam Perubatan 2018: apakah intipati penemuan itu

Hadiah Nobel tahun ini diberikan kerana menghilangkan penyumbatan dari sel T pembunuh. Para pemenang Nobel 2018 telah membantu pesakit barah melawan tumor selama enam tahun sekarang, menggunakan hasil penyelidikan mereka dalam praktik. Para saintis telah mengetahui bagaimana tumor barah "menipu" sistem kekebalan tubuh dan membuat berdasarkan penyelidikan mereka terapi anti-kanser yang berkesan - imunoterapi.

Kemoterapi dan terapi radiasi adalah rawatan barah tradisional yang paling biasa. Terdapat juga kaedah "semula jadi" untuk merawat tumor ganas, termasuk imunoterapi. Salah satu bidangnya yang menjanjikan adalah penggunaan perencat "pusat pemeriksaan imun" yang terletak di permukaan limfosit (sel-sel sistem imun).

Kedua-dua pemenang saintis itu menemui penemuan dengan cara yang berbeza. Mari kita lihat apa yang masing-masing diteliti dan bagaimana mereka berjaya mendapatkan sistem kekebalan tubuh untuk mengatasi barah.

Penemuan Dr. James Ellison

James Ellison dapat melepaskan sistem imun dengan antibodi terhadap protein penghambat. Doktor mengkaji tindakan protein sel T-limfosit tertentu (kod nama CTLA-4). Dia menyimpulkan bahawa protein ini menghalang kerja T-limfosit.

Saintis itu sedang mencari cara untuk menyekat sistem imun. Dia mendapat idea untuk mengembangkan antibodi yang mengikat protein perencat dan menyekat fungsinya untuk menekan sistem imun. James Ellison melakukan satu siri eksperimen dengan tikus yang dijangkiti barah. Dia berminat dengan pertanyaan apakah menyekat protein (CTLA-4) dengan antibodi akan membantu membebaskan sistem imun untuk menyerang sel barah.

Tikus makmal dengan barah disembuhkan menggunakan terapi antibodi, yang menghilangkan penghambatan tindak balas imun dan membebaskan aktiviti antitumor T-limfosit.

Pada tahun 2010, Dr. Ellison melakukan kajian klinikal pada pesakit dengan melanoma (barah kulit). Pada sebilangan pesakit, sisa-sisa kesan barah kulit hilang sepenuhnya akibat imunoterapi.

Ini adalah bagaimana ia dilihat pada infografik yang dibuat oleh Jawatankuasa Nobel.

Sistem kekebalan tubuh akan secara aktif memusnahkan sel-sel "asing" jika T-limfosit diaktifkan. Untuk mengaktifkannya, perlu mengikat reseptor sel dengan elemen imun lain yang mengenal pasti "asing" - antigen. Penguat imuniti selular kini muncul, tetapi disekat oleh protein CTLA-4. Ia dapat dibebaskan dengan antibodi terhadap CTLA-4.

Di sebelah kiri dalam gambar anda dapat melihat protein penghambat dan reseptor sel. Penguat tidak berfungsi (bump hijau). Kanan - antibodi (hijau) terhadap CTLA-4 menyekat fungsi menghambat limfosit, protein penghambat dinetralkan oleh antibodi, penguat sel menghantar isyarat yang dipertingkatkan ke sistem imun dan T-limfosit mula menyerang sel barah.

Molekul protein CTLA-4 hanya muncul pada sel T yang diaktifkan. Kelebihan Ellison adalah bahawa dia menyatakan bahawa sebaliknya adalah benar: CTLA-4 muncul pada sel yang diaktifkan dengan sengaja sehingga mereka dapat dihentikan! Maksudnya, pada setiap sel T yang diaktifkan ada molekul penghambat yang bersaing untuk menerima isyarat (dan menghidupkan atau mematikan sistem kekebalan tubuh).

Penemuan Dr. Tasuku Honjo

Dr. Tasuku Honjo juga menemui perencat protein (PD-1) yang terletak di permukaan sel limfosit beberapa tahun sebelumnya. Tasuku Honjo menyiasat protein sel imun yang serupa (PD1) dan mendapati ia berfungsi sebagai brek, mencegah tumor berkembang dan menyekat sel T pembunuh..

Saintis juga mensintesis antibodi kepada PD-1, yang menghilangkan penyumbatan dan, sebagai akibatnya, peningkatan serangan imun pada sel barah..

Seperti yang anda lihat, kedua-dua saintis secara bersamaan menemui cara membuang mekanisme penghambatan sistem imun oleh protein. Setelah menyekat protein penghambat ini dengan antibodi (untuk setiap protein tertentu), sel-sel imun dilepaskan dan mereka secara aktif membunuh tumor onkologi.

Kedua-dua molekul penyekat - CTLA-4 dan PD-1 - dan jalur isyarat yang sesuai dipanggil pusat pemeriksaan kebal (dari pusat pemeriksaan Inggeris - pusat pemeriksaan).

Banyak ujian dan ujian klinikal sedang dijalankan dalam bidang imunoterapi barah dan menguji protein kawalan baru yang ditemui oleh pemenang Nobel sebagai sasaran..

Sekurang-kurangnya 15 tahun berlalu antara penemuan pusat pemeriksaan dan persetujuan ubat berdasarkan perencatnya. Enam daripada ubat ini sedang digunakan: satu penyekat CTLA-4 dan lima penyekat PD-1. Mengapa penyekat PD-1 lebih baik? Faktanya ialah sel-sel dari banyak tumor juga membawa PD-L1 di permukaannya untuk menyekat aktiviti sel-sel T. Oleh itu, CTLA-4 mengaktifkan sel T pembunuh secara umum, sementara PD-L1 bertindak lebih khusus pada tumor. Dan terdapat lebih sedikit komplikasi dalam hal penyekat PD-1. Sumber

Apa ubat yang digunakan untuk imunoterapi kanser: nama, kos

Di negara kita, ubat digunakan untuk terapi imun tumor onkologi. Sebilangan besar daripadanya tidak berpatutan untuk pesakit biasa.

Ini termasuk:

pembrolizumab ("Kitruda") - berkesan untuk barah paru-paru, melanoma
nivolumab ("Opdivo") - berkesan dalam barah buah pinggang, melanoma
ipilimumab ("Ervoy")
atezolizumab ("Tecentrik")

Kitruda adalah wakil kumpulan antibodi monoklonal. Keanehannya adalah kemungkinan memperoleh hasil yang baik walaupun dalam rawatan bentuk metastatik tumor malignan. Walaupun Keytruda didaftarkan di Rusia pada akhir 2016, praktiknya mustahil untuk membelinya walaupun di Moscow dan St Petersburg. Warga negara kita memesan ubat di negara Eropah - Belgium, Jerman.

Kos sebotol Keytrud adalah 3290 euro.

Opdivo adalah analog Kitruda yang lebih murah.

Ubat Yervoy. Sebagai monoterapi, ia ditetapkan untuk orang dewasa dan kanak-kanak berumur lebih dari 12 tahun pada dos 3 mg / kg. Yervoy diberikan secara intravena selama satu setengah jam setiap 3 minggu dalam jumlah empat dos setiap rawatan. Hanya pada akhir terapi, keberkesanan ubat dan tindak balas pesakit dapat dinilai.

Harga satu botol Ervoy bergantung pada dos bahan aktif dan 4200 - 4500 euro untuk sebotol 50 mg / 10 ml dan 14900 - 15,000 euro untuk sebotol 200 mg / 40 ml.

Tecentrik adalah ubat untuk rawatan barah urothelial, serta barah paru-paru sel kecil. Ubat ini tidak terdapat di mana-mana. Anda boleh membelinya di farmasi khusus di Amerika Syarikat, di Vatikan, di beberapa farmasi di Jerman, dan juga jika pesanan dihantar ke Israel. Atezolizumab adalah antibodi monoklonal yang khusus untuk protein PD-L1.

Kosnya berbeza, bergantung pada di mana anda mendapatkannya dan melalui rangkaian perantara yang anda dapatkan, harganya antara 6.5 hingga 8 ribu dolar AS setiap botol.

Seperti yang anda lihat, tidak semua orang mampu membayar harga rawatan. Mudah-mudahan, dari masa ke masa, antibodi barah akan menjadi lebih mudah didapati..

Hasil daripada artikel tersebut. Untuk pelaksanaan perkembangan mereka dalam rawatan pesakit barah, Hadiah Nobel Perubatan 2018 dianugerahkan kepada pemenang Nobel 2018: James Patrick Allison dan Tasuku Honjo. Kedua-dua saintis telah menemui cara membuang mekanisme penghambatan oleh protein sistem kekebalan tubuh dan membantu sel-sel imun menangani tumor..

Lihat penjelasan untuk penemuan pemenang Nobel dalam video ini:

Saya bertanya kepada pembaca: jika anda menyukai artikel tersebut - kongsi maklumat di laman sosial. rangkaian - ramai yang boleh mencari maklumat yang serupa.

Jadilah sihat dan jaga kekebalan anda sendiri - maka barah tidak akan mempengaruhi anda!

Semoga kekuatan bersama kita: kekebalan kita sendiri terhadap barah

Selama beberapa dekad yang lalu, sains telah membuat kemajuan yang signifikan dalam rawatan barah, dan walaupun kita masih jauh dari kemenangan sepenuhnya terhadap penyakit yang mengerikan ini, doktor mempunyai semakin banyak alat untuk memusnahkan tumor atau membatasi pertumbuhannya. Yang paling penting, mereka membolehkan pesakit barah hidup lebih lama..

Salah satu alat ini adalah pengaktifan imuniti seseorang untuk melawan sel barah. Terdapat keseluruhan bidang yang dikhaskan untuk ini - imuno-onkologi. Banyak perhatian tertumpu padanya, di bidang inilah penelitian paling banyak dilakukan hari ini dan ubat-ubatan yang paling menjanjikan sedang dikembangkan..

Kami di Medicine 24/7 secara aktif menggunakan imunoterapi - dan kami melihat bahawa ia memberikan hasil yang baik. Benar, kita berhadapan dengan kenyataan bahawa banyak pesakit tidak mengetahui kaedah rawatan ini sama sekali atau menganggapnya tidak cukup dipelajari dan tidak boleh dipercayai..

Dalam penerbitan ini, kami akan cuba menjelaskan persoalan: apa itu imunoterapi, bagaimana ia berfungsi dan siapa yang dapat membantu.

Judy Perkins. Dia menghidap barah payudara, yang disembuhkan sepenuhnya dengan imunoterapi terkini.

Ancaman tersembunyi. Bagaimana barah berlaku

Sel barah adalah pemberontak mutan yang mengalahkan sistem.

Dalam proses hidup, semua sel tubuh melalui tahap perkembangan yang ditentukan dengan ketat, melakukan fungsi yang ditentukan, membiak mengikut peraturan yang ketat, dan lama-kelamaan mereka bertambah tua dan mati. Ini adalah proses semula jadi. Kematian sel tua yang diprogramkan yang telah mengumpulkan banyak kerosakan disebut apoptosis..

Namun, di bawah pengaruh keturunan atau faktor luaran yang tidak menguntungkan, beberapa sel mengumpul kesalahan genetik dan "memberontak": mereka menolak untuk hidup mengikut algoritma yang ditetapkan oleh alam semula jadi, mula membiak dengan tidak terkawal atau tidak mati tepat pada waktunya. Perkara ini tidak biasa. Potensi sel barah muncul secara berkala pada setiap orang adalah perkara biasa. Hampir selalu "pemula" seperti itu dibunuh oleh perkhidmatan keselamatan dalaman badan - kekebalan.

Salah satu peranan utama dalam proses ini dimainkan oleh T-limfosit, atau, lebih sederhana, sel-T. Mereka bertindak balas terhadap antigen (bahan asing bagi tubuh), mengenali dan memusnahkan musuh yang berpotensi: contohnya, mikroba atau bahan penderma yang tidak sesuai. Pada kebiasaannya, T-limfosit juga membunuh sel-sel tubuh yang sudah mulai bermutasi dan berkelakuan tidak sesuai dengan peraturan. Oleh itu, tidak semua orang mendapat barah - kebanyakan mempunyai kekebalan untuk mengatasi gangguan tersebut sebelum merebak.

Tetapi barah berusaha untuk bertahan dan sel-sel tumor berusaha merebut seberapa banyak sumber yang mungkin, untuk menjadi "lebih berjaya". Mereka membiak dengan lebih cepat, mengeluarkan faktor pertumbuhan vaskular (untuk menarik lebih banyak darah dan nutrien ke tumor), mengembangkan daya tahan dadah, memaksa sel stem untuk meningkatkan pertumbuhan tisu tumor (menghantar isyarat menipu meminta pertumbuhan semula).

Sel-sel kanser mencapai kejayaan tertentu dalam penyamaran: beberapa di antaranya mengeluarkan protein antigen khas dari permukaannya, di mana sel T dapat mengenalinya. Yang lain mengeluarkan molekul khas yang menekan imuniti, dan ada juga yang membentuk kacukan dengan makrofag (salah satu jenis sel imun) - dan secara harfiah memperoleh kuasa besar!
Dalam hal ini, mereka dibantu, di satu pihak, melalui hubungan dengan sel-sel normal tubuh - sejenis penyamaran bawaan. Sebaliknya, kebolehubahan genetik sel barah memberi mereka peningkatan kemampuan menyesuaikan diri. Semakin banyak mutasi yang terkumpul dalam DNA sel pada saat keganasannya (berubah menjadi malignan), semakin banyak peluangnya untuk bertahan dari tindak balas imun dan mengembangkan rancangan penyitaan yang berjaya..

Angkatan Membangkitkan. Sejarah penemuan Nobel

Kekebalan manusia sebenarnya adalah tentera sebenar pembunuh kejam, dan setelah setiap "operasi tempur" untuk meneutralkan musuh berikutnya, mereka harus diyakinkan dan dipindahkan dari undang-undang tentera ke negara yang aman. Mekanisme ini menurunkan suhu ke nilai normal dan menghentikan keradangan ketika bahaya telah berlalu dan jangkitan telah dikalahkan..

Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan pada tahun 2018 dianugerahkan kepada James Allison Amerika dan Tasuku Honjo dari Jepun untuk penemuan bebas mereka di kawasan yang sama: bagaimana sebenarnya perubahan dari mod agresif ke senyap ini berlaku.

Pada mulanya tidak ada saintis yang memikirkan untuk merawat barah. Mereka berdua ingin memahami dengan lebih jelas bagaimana tindak balas imun berfungsi. Pada masa itu, jelas bahawa di permukaan sel-T dan di permukaan sel-antigen-present (APC) terdapat molekul reseptor yang saling bertindak, memprovokasi atau memperlambat sistem imun. Ditemui TCR - reseptor sel T, yang sel T mengenali protein "musuh" yang terdedah kepada APC. Kami telah menemui kompleks histokompatibiliti utama MHC (kompleks histokompatibiliti utama), dengan bantuan yang mana APC hanya disajikan dengan kepingan protein asing untuk pengiktirafan oleh sel T. Peter Doherty dan Rolf Zinkernagel menerima Hadiah Nobel mereka untuk penemuan senario ini pada tahun 1996.

Para saintis menyedari bahawa reseptor di permukaan sel T berfungsi bersamaan dengan perangsang bersama di permukaan APC. Protein CD28 diasingkan dari permukaan sel T pada tahun 1980, dan tidak lama kemudian molekul B7 dijumpai di permukaan APC. Semasa eksperimen, para penyelidik kumpulan Ellison memindahkan gen B7 ke dalam sel barah, dan mereka mula ditolak oleh tisu yang sihat. Ternyata B7 mengikat CD28 pada sel-T, dan dengan itu memulakan kerjanya: sel-T menghancurkan sel tumor, di permukaan protein B7 yang "melekat".

Pada tahun 1987, Allison menemui antigen-4 yang berkaitan dengan sitotoksik T-limfosit (CTLA-4) - dan mendapati bahawa struktur protein ini serupa dengan CD28 yang telah lama diketahui, dan juga dapat mengikat B7 - namun, apabila ia bertindak dengan cara yang sama sekali bertentangan: ia menghentikan tindak balas imun.

Tindakan CTLA-4

Pada mulanya, doktor akan menggunakan "rem" ini untuk melawan penyakit autoimun (ketika sistem kekebalan tubuh mulai menyerang sel-sel yang sihat di dalam tubuh). Tetapi Allison tampil dengan sesuatu yang cemerlang: jangan memakai brek, tetapi matikan.

Dia mengembangkan antibodi perencat (suis) yang mengikat CTLA-4 dan menghalangnya daripada merapatkan B7 untuk mematikan tindak balas imun. Molekul B7 bebas terikat pada CD28, sel T diaktifkan dan siap dibunuh lagi. Ketika dia melakukan eksperimen pada tikus dengan barah pada tahun 1995, menjadi jelas bahawa sel-sel licik dari tumor barah tidak dapat bersembunyi dari T-limfosit seperti itu dengan brek cacat. Pada tahun 2010, kajian yang berjaya telah dilakukan pada pesakit yang putus asa. Pada beberapa pesakit, melanoma hilang bersama dengan metastasis - hasil yang luar biasa!

Tindakan perencat CTLA-4 - ipilimumab

Pada masa yang sama, di Kyoto, Tasuku Honjo menemui molekul reseptor lain di permukaan sel T: PD-1 (Protein sel kematian protein-1, protein kematian sel diprogram-1). Dalam eksperimen (sekali lagi pada tikus yang menderita lama), orang Jepun mendapati bahawa melumpuhkan gen yang mengekod protein ini menimbulkan gejala penyakit autoimun pada tikus - iaitu, penghambatan PD-1 juga mematikan "brek" pada T-limfosit dan menjadikannya agresif dan aktif.

Honjo mendapati bahawa PD-1 hibernasi sel T ketika ia mengikat protein PD-L1 / PD-L2 di permukaan sel pembentang antigen (APC). Inhibitor PD-1 memutuskan ikatan ini dan mengaktifkan semula sel-sel T. Tindakan "brek" ini mirip dengan aksi CTLA-4, tetapi mengambil jalan yang berbeza.

Tindakan perencat PD-L1 - nivolumab

Kedua-duanya menemui molekul "penghambat", CTLA-4 dan PD-1, yang disebut pusat pemeriksaan imun - bilangan dan aktiviti mereka yang membuat sel T memutuskan sama ada untuk bertenang atau mula bertarung.

Ternyata penyekat CTLA-4 mengaktifkan sistem kekebalan tubuh secara umum, semua sel T, dan perencat PD-1 mempunyai kesan yang lebih spesifik pada tumor, kerana banyak sel kanser membawa bahagian kedua teka-teki, molekul PD-L1 / PD-L2. Oleh kerana itu, rawatan dengan perencat PD-1 mempunyai risiko komplikasi yang lebih rendah..

Kekebalan menyerang kembali. Apa yang membantu perencat pusat pemeriksaan

Allison dan Honjo tidak hanya memberikan kontribusi serius untuk memahami proses fisiologi, tetapi juga melancarkan gelombang penyelidikan praktikal baru dalam bidang perubatan terapan..

Penemuan penghambatan pusat pemeriksaan imun (ICT) membuka bidang penyelesaian yang baru. Kaedah memerangi barah yang ada sebelumnya: pembedahan, radiasi dan kemoterapi ditujukan secara langsung pada tumor itu sendiri, pada pemusnahan sel barah. Kini doktor mempunyai bidang penyelidikan yang sangat besar dalam arah yang sama sekali berbeza: mengubah interaksi sel barah dengan persekitarannya.

Ngomong-ngomong, perbezaan asas inilah yang memberi kejayaan kepada doktor. Sehingga kini, tumor telah ditangguhkan bergantung pada lokasinya. Untuk barah payudara ada satu ubat, untuk barah perut agak berbeza. Pada tahun 2017, pembrolizumab perencat ICT didaftarkan untuk pertama kalinya dalam sejarah onkologi sebagai ubat untuk merawat barah di mana-mana organ - jika hanya ujian yang mengesahkan bahawa tumor mempunyai sifat khas: ketidakstabilan mikrosatelit. Artinya, DNAnya sangat terdedah kepada mutasi. Sebelumnya, tidak pernah mungkin untuk menyembuhkan barah secara umum. Ini adalah pencapaian yang luar biasa.

Hasil penggunaan ubat baru terhadap jenis barah yang paling agresif menjadi revolusi: melanoma metastatik tahap IV dianggap tidak dapat disembuhkan. Dan pesakit dengan diagnosis seperti itu yang menjalani ipilimumab (penyekat CTLA-4) pada tahun 2010 - menerima satu tahun tambahan kehidupan - perkembangan tumor berhenti begitu banyak. Dalam 58% daripadanya, tumor menurun sepertiga.

Rawatan barah paru-paru sel bukan kecil dengan nivolumab (perencat PD-1) mengurangkan risiko kematian pesakit sebanyak 40%.

Pembrolizumab (juga perencat PD-1) menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor sebanyak 43% pada kumpulan melanoma. 74% pesakit hidup tanpa kemerosotan dalam setahun, dalam 18 bulan terdapat 71%. Adalah mustahak bahawa kesan pengambilan ubat melebihi kesan sampingan pada semua peringkat penyakit..

Hari ini, perencat CTLA-4 dan PD-1 digunakan untuk merawat melanoma (termasuk tidak dapat dikendalikan), barah paru-paru sel kecil, karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, karsinoma sel ginjal, beberapa jenis limfoma, kanser rektum, barah pundi kencing, dan tumor dengan ketidakstabilan mikrosatelit.

Perhatian khusus diberikan kepada kajian yang menunjukkan keberkesanan terapi kombinasi dengan ubat anti-PD-1 dan anti-CTLA-4 secara serentak.

Perubahan jumlah tumor - penurunan tajam dengan kombinasi ubat anti-PD-1 dan anti-CTLA-4

Kelangsungan hidup tanpa kemajuan - kombinasi ubat anti-PD-1 dan anti-CTLA-4 lebih berkesan

Di Medicina 24/7, kami telah berjaya menggunakan pembrolizumab dan nivolumab sejak pendaftaran mereka di Persekutuan Rusia. Kami mengikuti semua penyelidikan asing dan menantikan pengisian senjata.

Serangan klon. Kekebalan yang diubahsuai secara genetik

Inhibitor pusat pemeriksaan imun pantas mendapat perhatian, tetapi mekanisme ini masih cacat dan tidak dapat menyembuhkan barah. Adalah baik bahawa bidang penyelidikan yang berkaitan berkembang secara aktif dalam imunoterapi. Salah satu yang paling menjanjikan adalah terapi CAR-T.

Huruf T atas nama kaedahnya adalah sel-sel T yang sama dari kekebalan kita. CAR (Chimeric antigen reseptor) adalah reseptor antigen chimeric. Mengapa reseptor dipanggil chimeric? Kerana ia dipasang dari beberapa bahagian yang diambil dari sel yang berbeza - menggunakan kemahiran jurutera genetik.

Sel T normal mempunyai TCR khas (reseptor sel T). Ia "merasakan" semua sel-sel tubuh dalam perjalanan dan, jika merasakan beberapa molekul asing di permukaan sel, mengirimkan isyarat pengaktifan ke sel-T. Ini, pada gilirannya, baik menangani makhluk asing yang tidak diingini itu sendiri, atau mengeluarkan bahan aktif khas (sitokin) dan mendorong sel-sel imun lain untuk "mengetahuinya". Membunuh sel T dengan sangat berkesan.

Benar, tidak begitu tepat. Kami mempunyai jenis TCR yang jauh lebih sedikit daripada antigen. Oleh itu, sel T dapat mengenali banyak antigen dengan TCR mereka, tetapi hanya kira-kira. Sel barah sering memanfaatkan kelemahan sistem keselamatan kita dan berpura-pura menjadi milik mereka sendiri.

Evolusi menyelesaikan masalah dengan sebaik mungkin: di dalam tubuh manusia ada mekanisme lain untuk mengesan makhluk asing: antibodi. Ini adalah protein khas yang dirembeskan oleh kelas sel imun yang lain: B-limfosit. Sel-B, berbeza dengan sel-T, mempunyai pendekatan individu untuk setiap "klien".

Antibodi adalah struktur protein berbentuk Y. Di kedua hujung garpu ini terdapat laman web yang mengikat antigen. Kawasan ini dapat berubah dengan setiap generasi antibodi seterusnya agar lebih dekat dengan antigen - seperti potongan teka-teki yang hampir sama. Apabila antigen asing dikesan, sel-sel B mengeluarkan berbilion-bilion antibodi, di antaranya dipilih untuk pencocokan paling dekat dengan antigen. Akibatnya, antibodi rujukan diperoleh, "dilatih" khusus untuk pengecaman yang sangat tepat mengenai "orang luar" - antigen.

Antibodi disesuaikan untuk mencari antigen tertentu

Walau bagaimanapun, mengenali tidak selalu bermaksud meneutralkan. Dengan ini, antibodi mempunyai kesukaran - mereka tidak dapat memusnahkan "musuh" dengan sendirinya dalam semua keadaan.

Oleh itu, pada tahun 1989, ahli kimia dan imunologi Israel Zelig Eshkhar mengemukakan idea untuk menggabungkan kekuatan mematikan sel T buta dan penembak tepat penembak tepat antibodi. Dia mengasingkan kawasan akhir protein antibodi yang dapat mengikat erat dengan antigen sel-sel kanser tertentu, dan "memindahkannya" ke sel T - mereka menggantikan bahagian TCR yang bertanggungjawab untuk pengiktirafan antigen.

Selepas itu, dia mula bekerjasama dengan rakannya dari Amerika, Steven Rosenberg, mereka berjaya membuat reseptor chimeric dari reka bentuk yang lebih cekap, sensitif dan selektif..

Perbezaan Antara Sel T Biasa dan Sel T KER

Kajian tabung uji menunjukkan hasil yang baik. Kemudian para saintis sekali lagi merawat tikus, kemudian dengan tekun memindahkan teknik ini kepada manusia.

Dari masa ke masa, terapi CAR-T telah menghasilkan penampilan moden.

Pertama, menggunakan ujian molekul genetik, mutasi spesifik pada sel tumor manusia ditentukan, yang mana antibodi dapat "disetel".
Kemudian mereka mengambil sel T mereka sendiri dari orang tersebut, mengubahnya menggunakan kaedah bioengineering, bukannya "transplantasi" TCR CAR yang diselaraskan dengan mutasi yang dikenal pasti.
Sel-sel CAR-T yang diubah kemudian ditiru secara in vitro dan disuntikkan kembali ke dalam tubuh manusia, di mana mereka berjaya mengenali dan membunuh sel-sel barah..

Ujian klinikal, yang dimulai pada tahun 2010, segera menunjukkan hasil yang menggembirakan: dalam rawatan limfoma, 12 dari 13 pesakit menunjukkan peningkatan, dan 4 orang dalam keadaan remisi. Dalam rawatan leukemia, pengampunan berlaku pada 17 daripada 33 orang.

Pada tahun 2018, sebuah artikel oleh ahli onkologi Amerika muncul di Nature Medicine, di mana dilaporkan bahawa selama dua tahun mereka memerhatikan seorang pesakit yang benar-benar sihat setelah terapi CAR-T. Dia disembuhkan dari barah payudara metastasis dengan metastasis. Ini adalah foto dirinya di kayak, ditunjukkan pada awal artikel: setelah rawatan, dia kembali bekerja dan pergi mendaki..

Harapan baru. Adakah imunoterapi akan menjadi ubat mujarab?

Seperti rawatan barah yang lain, imunoterapi mempunyai batasannya. Walaupun dalam beberapa kes, pesakit memberikan tindak balas yang sangat baik terhadap terapi dengan perencat pusat pemeriksaan imun, dalam 60% kes, baik yang diperoleh atau penentangan utama terhadap ubat anti-PD-1 atau anti-CTLA-4 berkembang: tumor tidak dapat bertindak balas untuk rawatan atau cepat menyesuaikan diri dan belajar "memintas" itu.

Sebagai tambahan kepada PD-1, PD-L1 / 2, CTLA-4, CD28 dan B7, terdapat banyak reseptor lain di permukaan sel T dan sel tumor, tindakannya belum dipelajari serta kerja-kerja pemeriksaan, tetapi juga mempengaruhi pada tindak balas imun. Salah satu bidang pekerjaan adalah pengaruh pada reseptor bersama ini.

Sebagai tambahan, terapi ICT dilengkapi dengan pemberian vaksin, sitokin, beta-blocker - dan pendekatan ini juga berfungsi dengan baik dalam beberapa kes..

Terapi CAR-T masih sangat mahal dan masih memasuki tahap penggunaan komersial: penyelidikan sedang dijalankan dalam kumpulan penyelidikan Eshkhar dan Rosenberg, penyelidik lain - masing-masing kumpulan membuat jenis CAR-T khas dengan kesan yang disasarkan terhadap jenis kanser tertentu. Tetapi setakat ini hanya penyelidikan, pengesahan dan ujian. Perlu beberapa tahun sebelum berubah menjadi kaedah rawatan besar-besaran yang terbukti - tetapi walaupun begitu, tidak dapat memberikan jaminan 100%.

Tetapi semasa para saintis melakukan penyelidikan, doktor menerapkan rejimen rawatan eksperimental menggunakan kemajuan yang sudah ada. Dan kesan yang paling ketara diberikan oleh gabungan imunoterapi dengan "tiga tiang" onkologi klasik: sinaran dan kemoterapi, pembedahan. Apabila anda menggabungkan kaedah ini, anda selalu mendapat sinergi: bersama-sama ia berfungsi lebih berkesan daripada pada gilirannya.

Sekiranya ubat-ubatan imunoterapi standard hingga sekarang dimasukkan ke dalam terapi ketiga, pada baris kelima (iaitu giliran), kini doktor bergerak untuk menetapkannya dengan segera, bersama dengan kemoterapi dan terapi antibodi monoklonal yang disasarkan: pesakit seperti itu sering menunjukkan dinamika yang lebih baik dan akhirnya hidup lebih lama.

Semua penyediaan imunopresid utama telah didaftarkan di Rusia. Masalahnya, bagaimanapun, masing-masing Kementerian Kesihatan menetapkan keterangan. Maksudnya, dalam arahan asal ubat tersebut, misalnya, sembilan jenis kanser boleh diresepkan, di mana ubat itu boleh diresepkan, dan di negara kita hanya didaftarkan untuk enam daripadanya. Begitu juga dengan setiap ubat. Akibatnya, kira-kira 50% tumor belum termasuk dalam senarai ini. Oleh itu, dalam kerangka rawatan di bawah insurans perubatan wajib, doktor boleh menetapkan ubat-ubatan ini bukan untuk semua pesakit..

Di samping itu, doktor klinik negeri anggaran dibatasi secara ketat oleh protokol rawatan. Dan jika dalam protokol perencat pemeriksaan hanya ditetapkan pada 3 baris, di 3 tempat setelah dua baris "kimia" standard, maka doktor tidak mempunyai hak untuk menetapkannya terlebih dahulu, walaupun dia berpendapat bahawa ini akan membantu pesakit.

Masalah biasa adalah kekurangan kelayakan. Kaedahnya, walaupun berjaya membuktikannya, masih baru bagi banyak doktor di negara ini. Ubat itu semuanya Barat, dan ia sampai kepada kami dengan kelewatan 2-3 tahun. Dan, memandangkan imunoterapi telah digunakan secara aktif selama beberapa tahun, masih banyak yang tidak mempunyai pengalaman dengannya. Di samping itu, penggunaan imunoterapi memerlukan pengetahuan khusus..

Dalam perubatan swasta, kita tidak dibatasi oleh anggaran. Sekiranya pesakit datang ke Perubatan 24/7 dengan tumor yang mana ubat imunoterapi belum didaftarkan, kami mencadangkan agar dia menjalani kajian genetik molekul. Berdasarkan hasilnya, menjadi jelas sama ada tumornya akan bertindak balas terhadap imunoterapi. Sekiranya demikian, doktor mempunyai hak untuk menetapkannya. Oleh itu, di hospital kami menggunakan imunoterapi untuk hampir semua jenis barah - ia memberikan hasil yang sangat baik. Malah pesakit tahap III-IV menunjukkan peningkatan. Ubat imun memberi kita kemampuan untuk memperpanjang hidup orang, bahkan dalam kes yang dianggap tidak ada harapan.

Perkara biasa di klinik swasta dan awam adalah pesakit itu sendiri. Mereka tidak selalu memahami dengan baik apa kaedah ini, bagaimana cara kerjanya, oleh itu tidak percaya. Kami berharap artikel ini dapat membantu dan memahami bahawa imunoterapi sekarang wajar menjadi tumpuan perhatian ahli onkologi. Berdasarkan hasilnya, dia sudah siap untuk setanding dengan kaedah klasik. Penyakit yang dahsyat akan mundur selangkah lagi.